Inicio» Lo que deberías saber sobre la clozapina

Lo que deberías saber sobre la clozapina

Descubierta en los años sesenta, la Clozapina se empezó a comercializar en 1972 en Suiza y Austria, y posteriormente en otros países, publicitándose como un nuevo tipo de neuroléptico con beneficios significativos, rápidos efectos sedativos y menor frecuencia de sintomatología extrapiramidal y discinesias tardías.

En 1975 se reportaron varios fallecimientos por agranulocitosis en Finlandia en un breve periodo de tiempo. A pesar de los esfuerzos del fabricante –Sandoz–, que apuntó otras posibles causas intercurrentes en la epidemia finlandesa y señaló riesgos similares en otros neurolépticos de primera generación (recomendando para todos ellos recuentos leucocitarios y monitorización de temperatura corporal y vigilar la presencia de infecciones en las primeras 18 semanas) , la clozapina fue retirada del mercado en Europa y se suspendieron los ensayos en curso en otros países. Trece años después, cuando resultaban evidentes los límites de la efectividad de los neurolépticos clásicos y sin nuevas líneas de investigación para desarrollar nuevos antipsicóticos, el fabricante y la FDA retomaron la clozapina en pacientes esquizofrénicos resistentes al tratamiento (TRS), considerando que el riesgo/beneficio era asumible en estos casos. Los resultados del estudio de Kane et al. fueron muy favorables a la Clozapina respecto a la clorpromazina, 34 % de respuesta, lo que permitió la aprobación de esta molécula en TRS. . Estos resultados son la base principal de la unanimidad que goza hoy en día la idea de la superioridad de la clozapina sobre otros antipsicóticos.

El prestigio de la Clozapina creció, proponiéndose para otros pacientes, en particular en las depresiones psicóticas resistentes a neurolépticos clásicos, antidepresivos y terapia electroconvulsiva –TEC-. En diciembre de 2002, la FDA aprobó su indicación en pacientes esquizofrénicos con tendencias suicidas, partiendo de datos obtenidos en estudios naturalísticos en espejo y el estudio a ciego simple InterSePT, que se considera el estudio “pivotal”. También se ha señalado su efectividad en el tratamiento de esquizofrenias y otras condiciones psiquiátricas con riesgo de paso al acto heteroagresivo, así como en pacientes con comorbilidad de abuso de sustancias. Actualmente no es extraño su uso, al igual que otros antipsicóticos, en niños y adolescentes, frecuentemente off-label (fuera de indicación).

Precursor de los antipsicóticos de segunda generación , la Clozapina se considera el “gold-standard” en el tratamiento de las TRS, y como tal aparece en los más prestigiosos algoritmos y guías clínicas. Se defiende como criterio de calidad en la asistencia de la esquizofrenia cierto porcentaje de prescripción de la Clozapina , que algunos estiman “de forma conservadora” entre un 35 y un 40%. Puesto que esta proporción no corresponde a la práctica habitual, se da por hecho su infrautilización y se estima un retraso en su prescripción a pacientes “elegibles” desde cuatro hasta diez o doce años. En consecuencia, se impulsan estrategias para aumentar su prescripción en una fase precoz del trastorno, arguyendo que sus riesgos y efectos adversos pueden manejarse satisfactoriamente mediante una monitorización estrecha.

La Clozapina es un antagonista de receptores múltiples, bloquea receptores dopaminérgicos DI, D2 Y D4, serotoninérgicos 5-HT2A, 5-HT3, 5-HT6 Y 5-HT77-9, muscarÍnicos y receptores adrenérgicos A 1, así como el bloqueo dopaminérgico específico en el sistema mesolímbico, con un potente efecto antipsicótico y con un perfil de efectos secundarios poco común. Se ha observado que la Clozapina es el antipsicótico más efectivo en esquizofrenia resistente al tratamiento, con una eficacia aproximadamente en el 35% de los pacientes, en quienes mejora el estado psicopatológico a las 6 semanas, y el 60% mejora en un período de tiempo de 12 meses. Esta molécula mejora los síntomas positivos y negativos, la función cognitiva y la calidad de vida, observándose también una reducción de la incidencia de suicidios y de la frecuencia de rehospitalizaciones. Esta molécula, en comparación con los neurolépticos clásicos, produce sólo una mínima elevación de prolactina y muy pocos efectos adversos extrapiramidales. En casos muy raros no puede excluirse la inducción de discinesias tardías con la administración de c1ozapina, pero lo más probable parece ser que las discinesias tardías en pacientes tratados con la misma sean debidas a tratamientos previos con neurolépticos clásicos.

La incidencia de agranulocitosis observada en los primeros ensayos clínicos (entre el 1% y 2%), llevó a que el uso de este fármaco se limitara al tratamiento de la esquizofrenia resistente y la necesidad de desarrollar programas de vigilancia para el uso seguro del fármaco. Tras la implantación de los programas de regulación en el manejo de este fármaco en diferentes países, el riesgo de agranulocitosis y neutropenia, oscila entre un 0,38-0,74% y un 1,5-2,9%, respectivamente.

Las Medidas adoptadas en los programas de vigilancia han incluido:

• Monitorización del recuento leucocitario durante el tratamiento (con periodicidad semanal las primeras 18 semanas y luego mensual).
• Suspensión inmediata si aparece leucopenia severa.

• Evitar la reexposición a clozapina en aquellos pacientes que han experimentado agranulocitosis.

En conclusión la superioridad de la clozapina en pacientes esquizofrénicos resistentes también ha sido constatada en relación a los fármacos antipsicóticos de segunda generación. Especialmente relevantes son los resultados de la 2a fase del estudio pragmático CATIE . Los pacientes discontinuados de la primera fase y considerados resistentes a la opción terapéutica ensayada, fueron aleatorizados a tomar Clozapina u otro antipsicótico de 2a generación distinto al que habían recibido en la fase 1. Los resultados muestran una superioridad altamente significativa de la Clozapina en relación a los demás antipsicóticos estudiados (olanzapina, quetiapina y risperidona). Estos datos sugieren que la Clozapina puede ser la primera opción terapéutica en pacientes psicóticos resistentes a un solo ensayo con cualquier antipsicótico sea de 1a o de 2a generación.

Bibliografía:

Meltzer HY, Alphs L, Green AI, Altamura AC, Anand R, Bertoldi A, et al. International Suicide Prevention Trial Study Group. Clozapine treatment for suicidality in schizophrenia: International Suicide
Prevention Trial (InterSePT). Arch Gen Psychiatry 2003;60(1):82-91. • Volavka J. The effects of clozapine on aggression and substance abuse in schizophrenic patients. J Clin Psychiatry 1999;60 Suppl 12:43-6.
Frogley C, Taylor D, Dickens G, Picchioni M. A systematic review of the evidence of clozapine’s anti-aggressive effects. Int J Neuropsychopharmacol 2012;15(9):1351-71.
Kumar T, Kathpal A, Demer J. Clozapine for treatment of aggression in non-psychotic adolescents. Asian J Psychiatr 2016;22:102-4.
Siskind D, McCartney L, Goldschlager R, Kisely S. Clozapine v. first- and second generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry 2016;209(5):385-392.
Herrera-Estrella M, Luna K. Clozapina: una revisión. Psiquiatría Biológica 2016; 23(3):87-92.
NICE. The National Institute for Health and Care Excellence. Psychosis and schizophrenia in adults treatment and management. Updated Edition, 2014. [Consultado 23-11-2017]:
Taylor D, Paton C, Kapur S. The Maudsley Prescribing Guidelines in Psychiatry. 12th Edition. UK: Wiley-Blackwell, 2015.
NICE. The National Institute for Health and Care Excellence. Psychosis and schizophrenia in adults. Quality standard. Published: 12 February 2015. [Consultado 23-11-2017]
Moncrieff J. Clozapine v. conventional antipsychotic drugs for treatment-resistant schizophrenia: a re-examination. Br J Psychiatry. 2003;183:161-6.
Pompili M, Baldessarini RJ, Forte A, Erbuto D, Serafini G, Fiorillo A, et al. Do atypical antipsychotics have antisuicidal effects? A hypothesis-generating overview. Int J Mol Sci. 2016;17(10).
Chakos M, Lieberman J, Hoffman E, Bradford D, Sheitman B. Effectiveness of second-generation antipsychotics inpatient with treatment-resistant schizophrenia: a review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 2001; 158: 518-526
McEvoy JP, Lieberman JA, Stroup TS, Davis SM, Meltzer HY, Rosenheck RA, et al.; CATIE Investigators. Effectiveness of clozapine versus olanzapine, quetiapine, and risperidone in patients with chronic schizophrenia who did not respond to prior atypical antipsychotic treatment. Am J Psychiatry. 2006 Apr;163(4):600-10.

Escrito por:
Rafael O. Johnson R.
Médico Psiquiatra
• Past Presidente colegio latinoamericano de Neuropsicofarmacologia (CLANP) • Past Presidente Colegio Dominicano de Neuropsicofarmacologia (CDNP) • Past Presidente del Distrito Sociedad Dominicana de Psiquiatría ( SDP) • Internacional Fellow American Psychiatric Association ( APA) • Catedrático Universitario • Director Clínico de Fénix • Conferencista nacional e internacional.